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關于發(fā)布離心式血液成分分離設備臨床評價注冊技術審查指導原則的通告  為加強醫(yī)療器械產品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《離心式血液成分分離設備臨床評價注冊技術審查指導原則》，現予發(fā)布。
特此通告。 附件：離心式血液成分分離設備臨床評價注冊技術審查指導原則 國家藥監(jiān)局
2019年5月10日
 國家藥品監(jiān)督管理局2019年第24號通告附件.doc
 附件 離心式血液成分分離設備臨床評價 注冊技術審查指導原則 本指導原則是對離心式血液成分分離設備臨床評價的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。 本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則也可作為其他血液處理設備的審查參考文件。 本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。 一、適用范圍 本指導原則適用于離心式血液成分分離設備，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》的輸血、透析和體外循環(huán)器械，類別代號為10-01-01，按照不同功能可包括血漿采集設備、血小板采集設備及其他離心式血液成分分離設備。 本指導原則是2015年發(fā)布的《離心式血液成分分離設備技術審查指導原則》（2015年第112號）的補充，主要內容包括如下兩部分：同品種產品臨床評價要求及臨床試驗要求。 二、同品種產品臨床評價 注冊申請人可根據擬申報產品和同品種產品的臨床文獻資料、臨床經驗數據和臨床試驗等對比資料信息，評價擬申報產品是否滿足適用范圍和使用要求，形成綜合評價報告。 （一）同品種產品的選擇和判定 注冊申請人應針對擬申報產品的適用范圍和使用要求，將擬申報產品與一個或多個已獲準中國境內上市的同品種產品進行對比，證明二者之間是否基本等同。 與每一個同品種產品進行對比的項目均應包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中的相應內容，具體可參考本原則附錄B所列舉的項目，對比內容應包括定性和定量數據、驗證和確認結果，詳述二者的相同性和差異性。關于產品差異性是否對產品安全有效性產生不利影響，應通過擬申報產品自身數據進行驗證和確認。 同品種產品應與擬申報產品的預期用途和工作原理相同，具有相似的產品結構。若擬申報產品與對比產品存在如下差異，則擬申報產品與對比產品不屬于同品種產品： 1.產品工作原理、結構設計等有較大差異，例如：離心機構的離心方式（杯式、袋式）不同； 2.關鍵技術性能有較大差異，例如：是否具有去除白細胞處理的功能； 3.適用范圍不同，例如：預期采集的血液成分種類不同，如單采血小板和單采血漿； 4.使用方式不同，例如：離體式和非離體式。 擬申報產品與對比產品屬于如下情況時，可考慮屬于同品種產品： 1.產品結構設計基本相同，且未對安全有效性產生不利影響，例如：移動式、固定式等； 2.產品與人體表面接觸部分材料存在差異，但未對安全有效性產生不利影響，例如：外殼材料； 3.最終收集產品計量方式不同，例如：重量或體積； 4.產品部分組件工作原理和結構不同，但功能相同，例如：空氣探測、血液成分探測、漏液監(jiān)測、壓力監(jiān)測、流速監(jiān)測等部件有差異，但組件功能和測量精度相同。 擬申報產品與對比產品存在較大差異，若屬于如下情況時，需進行詳細對比分析，判定對比產品是否為同品種產品：產品組件工作原理、結構設計、技術參數差異較大（離心機轉速、最大體外循環(huán)量、分離效率等）。 （二）擬申報產品與同品種產品對比差異類型及其需提供的資料 1.若擬申報產品與對比產品屬于同品種產品，則兩者的差異可通過擬申報產品的非臨床研究資料、臨床文獻數據、臨床經驗數據來驗證。 為證明申報產品與同品種產品的差異對產品的安全有效性未產生不利影響，注冊申請人應全面、完整地列出擬申報產品與同品種產品的所有差異點，逐項針對差異點提交申報產品的非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經驗數據等。 注冊申請人應說明所有差異點的相互關系，若多個差異點之間存在相關性，則應分別提供單個差異點、多個差異點共存情況下對產品影響的研究證據，例如：離心轉速、離心力、體外循環(huán)量、分離效率的相互影響。注冊申請人應根據具體差異點提供相應的支持性資料。 關于非臨床研究資料，申請人可提交注冊檢測報告、自測報告、申請人內部驗證報告等資料，以及上述資料的分析和總結。 關于臨床文獻，申請人應按產品差異點，合理選擇臨床文獻數據庫，準確設置檢索詞，進行全面的科學文獻檢索，完成文獻檢索和篩選方案、文獻檢索和篩選報告。 關于臨床經驗數據，注冊申請人應依據產品對比差異，提供臨床經驗數據的收集情況，包括已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關的糾正措施等。 若上述非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經驗數據均無法充分證明申報產品與同品種產品的對比差異未對產品安全有效性產生不利影響，則申請人可提供針對差異的臨床試驗資料。 上述非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經驗數據、針對差異的臨床試驗資料等，可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中相關內容。若涉及采集的血液成分產品質量，應分析和總結與《中華人民共和國藥典》血液制品生產用人血漿的質量控制要求，或GB 18469-2012《全血及成分血質量要求》要求的符合性。若以上藥典或標準未提及的，可參考其他國家的標準或指南進行分析。 2.擬申報產品與對比產品不屬于同品種產品時，產品間對比差異較大且差異產生了不利影響，不能通過對比產品的臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，申請人應按照規(guī)定提交申報產品的臨床試驗資料。 三、臨床試驗要求 按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》提交臨床試驗方案（包括：試驗目的，試驗方法，受試者的選擇，有效性/安全性評價指標及評價方法、危險性控制，潛在的傷害或風險分析，試驗起止時間、數據管理及統(tǒng)計分析方法等）、臨床試驗報告（包括：分中心小結）。該類產品一般應由至少2家單位參與臨床試驗，并指定1家為牽頭單位；申辦者應根據設備功能確定臨床試驗機構，涉及到治療功能的設備，試驗機構需包含治療實施機構。由各參加單位和生產廠家共同設計臨床試驗方案；組長單位根據統(tǒng)計分析結果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應出具本單位的臨床試驗報告。依據產品所宣稱的功能確定合理的主要評價指標，全面驗證安全性和有效性。同時，針對產品的各項功能應分別逐一呈現其效果。 臨床試驗時至少應注意如下幾方面： （一）試驗設計 一般采用平行、隨機性對照研究設計，將擬申報的產品與已獲準上市的同類產品進行對比。同時說明所采用的比較方法（如等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等）選擇的依據。若申請人采用其他試驗設計，應對設計的科學性進行充分論證。 臨床試驗中可能涉及體內試驗，是否需要體內試驗取決于設備或離心程序及離心成分的新穎程度。需要體內試驗的，則需要全面評估成分的質量和功能，如采用同位素標記方法進行體內評估試驗。 （二）樣本量的確定 試驗例數應在預試驗或參考文獻的基礎上根據試驗設計方案對試驗所需樣本大小做出科學估計(包括參與試驗可能的脫落例數)，應具有達到統(tǒng)計學意義的例數，以滿足后續(xù)數據處理的要求。 臨床試驗的樣本量基于主要評價指標的相應假設進行估算。根據主要評價指標選擇的方法并結合該類產品特點，將產品有效性（合格率）作為主要評價指標。樣本量的計算涉及諸多參數的確定，如預期合格率及相關界值等，在臨床醫(yī)學研究中需要根據研究目的、研究要求和研究資料來具體決定。 數據分析時應考慮數據的完整性，對受試者脫落、數據的剔除或在原始數據上所進行的任何處理必須有科學依據和詳細說明。 試用人群應根據產品適用范圍確定。對入選受試者進行分組時，應盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。 入選人群的指征（如供漿者的選擇標準）應符合國家相關規(guī)定。 （三）統(tǒng)計分析方法 臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS）。研究方案中應明確各分析集的定義。 對于全分析集，研究對象的納入應遵從意向性分析原則（intention to treat, ITT），對于脫落受試例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應足夠保守，并在方案中予以說明，如最差值法（Worst Scenario Analyses）等。必要時通過敏感性分析，以充分評價缺失數據對結果穩(wěn)定性的影響。主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行；當以上兩種數據集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性；當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應基于安全集。 應在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。并統(tǒng)計分析所有參與者的功能數據，出具統(tǒng)計分析報告。 臨床試驗數據的分析應根據實驗的設計方案采用國內外公認的經典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應當明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設以及檢驗界值。并且，檢驗界值的確定應具有充分的臨床依據。對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。通過將影響質量優(yōu)良率的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的檢驗界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。 （四）試驗樣品信息 應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品名稱、規(guī)格型號、批號、使用方法、配套使用無菌器具產品的相關信息等。對照品的詳細信息：產品名稱、生產廠家、工作原理、預期用途、使用方法、規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等。 （五）試驗方法 進行血液成分（血漿、血小板、單個核細胞等成分）的單采（或去除）,要建立標準的作業(yè)程序（應當符合相關法規(guī)的規(guī)定），并納入產品使用說明書中，以保持臨床試驗時操作與實際臨床使用操作的一致性。 應有詳細的操作方法、技術參數的設定和依據、觀察指標的選擇和依據、取樣時間與方式的程序和依據、使用相關的抗凝劑的說明、副反應及處理預案、結束時的處理程序。 在正式開始臨床試驗前，應有對所有參與人員的培訓計劃和實施記錄。根據培訓確定操作規(guī)程。 試驗全過程應有實時記錄，記錄內容應準確詳盡。 對不適用的相關規(guī)定應進行說明。 （六）評價標準 臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標，如下表： 表1 臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標
人機界面友好，自檢項目清晰易懂、參數選擇和修改便捷、數據存儲/傳輸和管理簡單快捷、耗材安裝簡捷方便。
不應出現如下情況：無法啟動機器、非正常自動關機；正常工作時程序出現異常中斷；正常工作環(huán)境條件下出現異常狀況，如無報警或自動停止工作；處理異常情況后系統(tǒng)無法自行/人工恢復；異常情況之前的操作運行數據缺失；流速控制異常；抗凝劑量及比例異常；體外循環(huán)流速及總量控制異常。
應保證與完成相應功能配套耗材（無源）的適配性，以及和其他配套使用有源器械的適配性。
對受試者使用設備前、中、后（24小時內）生命體征（體溫、脈搏、血壓）和其他異常體征（溶血、凝血、動靜脈栓塞）的影響；有無對操作者的機械和電氣等損傷。
獻血者的安全性應予以充分保證，對于單采血液成分應檢測相應的指標。如：對單采血小板設備應檢測采集前后受試獻血者的血小板計數和變化，并符合相關規(guī)定要求（GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》8.3 c））；受試者體外血容量（WS/T 584-2018 《獻血相關血管迷走神經反應預防和處置指南》5.3.1）等。受試者使用設備前、后（24小時內）對評價重要臟器功能的血液指標（血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等）的變化。
能完成設備規(guī)定的血液成分分離程序，在規(guī)定的時間內實現產品的成功采集。如血小板清除或采集率及相應速度、白細胞清除或采集率及相應速度等。
1.采集的血液成分產品質量應符合《中華人民共和國藥典》血液制品生產用人血漿的質量控制要求；或GB18469-2012《全血及成分血質量要求》的要求。 2.針對特定的單采血液成分，可能受到設備處理影響的相應指標參考附錄A。 3.去除的血液成分，則不需符合上述質量控制要求，但應滿足臨床適應癥的指征要求。 有效性評價中，應綜合考慮產品所涉及的各項性能指標和質量指標，確定可充分反映有效性的指標。對于擬注冊申報產品包括了多種功能的情況，建議針對各項功能分別制定滿足臨床要求的有效性判定標準。當針對各項功能的檢驗結果均達到具有臨床意義的標準時則判定為合格，否則判定為不合格。并以合格率作為主要指標，驗證有效性。合格率定義為：判定為合格的研究對象數占總研究對象數的百分率。 臨床試驗統(tǒng)計報告還應對每一功能屬性，進行分別統(tǒng)計。與此同時，臨床試驗報告中還需體現整機功能指標及安全性指標的符合情況。 （七）其他 報告不良事件發(fā)生例數及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體臨床表現、程度及其與所使用的研究產品的關系。 申請人應提交相關的數據報告表，至少包括供血者（或處理的血液來源）的相關信息列表、重要試驗數據的報告表、被剔除的數據列表及原因。 建議采用基于互聯網/電話/傳真的中央注冊系統(tǒng)對所有入組的受試者進行登記，所有注冊號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內，確保研究質量及受試者的安全性，以備今后對其進行跟蹤、核查。 （八）臨床試驗報告 牽頭單位根據統(tǒng)計分析結果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應出具本單位的臨床試驗小結。 四、臨床評價報告 提供根據臨床文獻資料、臨床經驗數據和臨床試驗等對比資料信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認后的綜合評價報告。 五、參考文獻 [1] 《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號） [2] 《離心式血液成分分離設備技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第112號） [3] 《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號） [4] 《中華人民共和國藥典》（2015年版） [5] GB 18469-2012《全血及成分血質量要求》 [6] 《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號） [7] GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》 [8] WS/T 584-2018 《獻血相關血管迷走神經反應預防和處置指南》 [9] 《Guidelines for the Blood Transfusion Services in the United Kingdom》（2013版）
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發(fā)表于 2019-5-23 15:46:22
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